Al menos 3000 años antes de J.C., en primer lugar, Guadalupe es poblada por poblaciones amerindias, como dan prueba varios descubrimientos arqueológicos. Luego, se instalan en la región de los Indios Arawaks, pueblo pacífico de agricultores y pescadores llegados de la cuenca de Orinoco (Venezuela). Sin embargo, hacia el siglo VIII, son diezmados por nuevos venidos, los Indios del Caribe, originarios de la misma región. Son ellos que otorgan a Guadalupe el nombre Karukéra, "la isla de las bonitas aguas" en lengua caribeña.
En noviembre de 1493, el navegante español Cristobal Colón desembarca en Santa Maria, en la isla que llama Guadalupe, en referencia al monasterio de Santa Maria de Guadalupe de Extremadura. Sin embargo, no son los Españoles, sino los Franceses que toman posesión de la isla, el 28 de junio de 1635, después de haber vencido a los Indios. A partir de este período, los colonos eligen cultivar intensivamente la caña de azúcar. Para ello, necesitan mano de obra y deciden pues traer esclavos del África Occidental hasta las Antillas.
En 1674, Guadalupe se convierte en una colonia del Reino francés, donde se desarrolla una economía caracterizada por un sistema de plantaciones y donde, a partir de 1685, la esclavitud es regulada por el Código negro.
Durante el siglo XVIII, Guadalupe vive un período agitado. Está ocupada por los Ingleses de 1759 a 1763 (Guerra de Siete años), luego devuelta a Francia (Tratado de París), de nuevo ocupada por los Ingleses en 1794 y finalmente recuperada por Victor Hugues, Comisario del Convenio, que declara la abolición de la esclavitud. Sin embargo, bajo las órdenes de Bonaparte, el general Richepance desembarca en 1802 en Guadalupe para restablecer la esclavitud. Se choca con la resistencia de Delgrès, de Ignace, de Solitude y de sus camaradas, cuyo heroísmo permanecerá en la Historia.
Finalmente, la esclavitud es suprimida por el decreto del 27 de abril de 1848, bajo propuesta de Victor Schoelcher. La abolición es efectiva un mes más tarde. Con el fin de colmar la falta de mano de obra en las plantaciones, trabajadores voluntarios llegan de India, a partir de la mitad del siglo XIX.
Por la ley del 19 de marzo de 1946, Guadalupe se convierte en un departamento francés de ultramar. Instalado en 1947, Henry Poignet es el primer prefecto. El 31 de diciembre de 1982, se erige en región monodépartementale.
En el marco de la ley constitucional del 28 de marzo de 2003 relativa a la organización descentralizada de la República, se organizan tres consultas en Guadalupe, Santo-Martin y Saint Barthélémy, el 7 de diciembre de 2003. Se refieren a las posibles evoluciones estatutarias o institucionales de las colectividades de ultramar. Los habitantes de Saint-Martin y Saint-Barthélémy votan mayoritariamente "sí" por la evolución estatutaria consustancial a cada una de estas islas con arreglo al artículo 74 de la Constitución.
Los guadalupeños rechazan el proyecto de creación de una única asamblea. Las dos nuevas Colectividades de Ultramar (COM por sus siglas en francés) de Saint-Martin y Saint-Barthélémy son creadas por la ley del 21 de febrero de 2007.
